Nova generacija zdravil

Proizvodnja zdravil je velik posel. Farmacevtska podjetja so leta 2010 svetu prodala za 640 milijard evrov zdravil. Od teh je bilo za 100 milijard bioloških zdravil. 75 milijard je šlo na račun generičnih zdravil. Manj kot pol milijarde je šlo za generična biološka zdravila. Skoraj »nič«. A ne za dolgo.

Biozdravila

Biološka zdravila so proizvedena v živih organizmih, večinoma bakterijah ali živalskih celicah, s pomočjo tehnologije, rekombinantne DNK, torej s pomočjo genske modifikacije. Ta celice »prisili«, da proizvajajo določen protein, ki ga je mogoče uporabiti v terapevtske namene. Biološka zdravila so večinoma namenjena zdravljenju rakavih obolenj in avtoimunskih bolezni. Njihov tržni delež se naglo vzpenja. Leta 2010 je bilo med desetimi najbolje prodajanimi zdravili na svetu pet bioloških. Leta 2014 naj bi jih bilo po različnih napovedih že sedem ali celo osem. Proizvajalci najuspešnejših bioloških zdravil služijo neverjetne zneske. Remicade, zdravilo za revmatoidni artritis, je svojima proizvajalcema, podjetjema Merck ter Johnson&Johnson, v letu 2010 prinesel 5,5 milijarde evrov. Znesek ni visok le zato, ker bi zdravstveni sistemi Remicade na veliko uporabljali. Visok je predvsem zato, ker so biološka zdravila zelo draga in stroški zanje zlahka, oziroma že kar praviloma, presežejo 10 tisoč evrov na pacienta na leto. V Sloveniji jo šlo lani za biološka zdravila iz javne blagajne več kot 100 milijonov evrov. Pomemben razlog za donosnost bioloških zdravil je tudi v tem, da zanje večinoma še vedno veljajo patenti in imajo zato njihovi proizvajalci na trgu monopol. Res je sicer, da je visoka cena tudi posledica drage proizvodnje in pa razvoja – razvoj novega biološkega zdravila stane kar približno milijardo evrov.

Prvo biološko zdravilo, ki je prišlo na trg, je bil rekombinantni insulin. Hormon insulin, ki so ga za zdravljenje sladkorne bolezni od leta 1922 izdelovali iz trebušne slinavke goveda, je ameriško biotehnološko podjetje Genentech začelo proizvajati s pomočjo gensko spremenjenih bakterij E.coli. Med zgodnejša biološka zdravila spadajo še eritropoetin – hormon, ki uravnava proizvodnjo rdečih krvničk, rastni hormon in G-CSF – hormon, ki spodbuja rast belih krvničk. Za vsa našteta biološka zdravila so patenti že potekli in vsa, razen insulina, so tudi že dobila generične tekmece. Med najuspešnejšimi tekmeci najdemo podjetje Sandoz, »generično« vejo švicarskega farmacevtskega velikana Novartis. Natančneje, Sandoz je edino podjetje, ki trži kar tri generične različice bioloških zdravil. Pomembno vlogo v razvoju teh zdravil ima Lek, član skupine Sandoz, natančneje njihova poslovna enota Biofarmacevtika Mengeš, ki skrbi za celoten razvoj tistih generičnih bioloških zdravil skupine, ki jih proizvajajo v celičnih kulturah. Na tej lokaciji poteka tudi proizvodnja enega od Sandozovih podobnih bioloških zdravil – rekombinantnega eritropoetina alfa.

Po napovedih bodo podobna biološka zdravila v nekaj letih pomenila največji potencialni vir prihrankov na področju izdatkov za zdravila v zahodnih državah.

Biogeneriki

Izraz generična biološka zdravila sicer ni povsem ustrezen. Izraz generično zdravilo namreč pomeni, da je zdravilna učinkovina v njem kemično identična zdravilni učinkovini v originalnem zdravilu. Pri bioloških zdravilih to ni mogoče. Molekule bioloških zdravil so tako velike (od 100- do 1000-krat večje od molekul navadnih zdravil) in tako zapletene, da jih je nemogoče do potankosti opisati, kaj šele poustvariti. Celo med različnimi serijami istega proizvajalca obstajajo razlike. Biološka zdravila pač proizvajajo celice, ne kemiki v laboratoriju. Zato za generične različice bioloških zdravil velja izraz »podobna biološka zdravila« (angl. Biosimilars). Na področju bioloških zdravil morajo biti generiki čim bolj podobni originalu, ne pa enaki, kot to velja za običajna generična zdravila. Temu primerno sta tako razvoj kot tudi postopek za odobritev zdravila precej bolj zapletena in dražja. Razvoj običajnih generičnih zdravil traja približno dve leti, razvoj podobnih bioloških zdravil pa povprečno traja približno štirikrat dlje. Razvoj običajnega generičnega zdravila stane nekaj milijonov evrov, razvoj podobnega biološkega zdravila pa sto in več milijonov evrov. Ker pri podobnih bioloških zdravilih obstaja bojazen, da bo malenkostna sprememba v strukturi molekule povzročila imunsko reakcijo pri bolniku, so za odobritev potrebna klinična testiranja, ki so običajnim generikom prihranjena. Zato je tudi cena, ki jo dosegajo, precej višja. Prihod običajnih generičnih zdravil na trg ceno zdravilne učinkovine zniža za približno 80 odstotkov, znižanje v primeru podobnih bioloških zdravil, vsaj za zdaj, pa je le od 20- do 30-odstotno. A glede na visoko ceno bioloških zdravil in visoko stopnjo potreb po prihrankih v zdravstvenih sistemih to nikakor ni zanemarljivo. Kot napovedujejo pri farmacevtski svetovalni družbi IMS Health, bodo podobna biološka zdravila v nekaj letih pomenila največji potencialni vir prihrankov na področju izdatkov za zdravila v zahodnih državah. Dr. Borut Štrukelj z ljubljanske Fakultete za farmacijo, sicer član skupine za biološka zdravila pri evropski in slovenski agenciji za zdravila, pojasnjuje, da si največ prihrankov lahko obetamo na področju zdravljenja kroničnih vnetnih bolezni in seveda v onkologiji. »Še posebej zaradi naraščanja števila onkoloških bolnikov.« Ne gre samo za prihranke. »Podobna biološka zdravila s prihodom na trg ustvarijo novo situacijo,« pravi dr. Matjaž Oven, direktor Biofarmacevtike. »Ne samo, da so cenejša od originatorjev, ampak so zaradi večje dostopnosti zdravila na voljo več pacientom, v bistveno zgodnejših fazah bolezni.« Napoveduje sicer, da se bo tudi razlika v ceni sčasoma, z razvojem trga, povečevala.

Trg pa se bo v prihodnjih letih zagotovo izjemno hitro razvijal. Potečejo namreč številni patenti za najbolje prodajana biološka zdravila. Do leta 2020 potečejo patenti za biološka zdravila, ki danes svojim proizvajalcem skupaj prinesejo več kot 70 milijard evrov. Večinoma gre za različna protitelesa. Sandoz na primer trenutno pripravlja svoje generične različice najmanj osmih bioloških zdravil.

Preslaba in predobra

Proizvajalci originalnih bioloških zdravil si sicer na vse pretege prizadevajo upočasniti, če že ne preprečiti prihod konkurence. Ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) je na primer šele nedavno izdala osnutek navodil proizvajalcem podobnih bioloških zdravil glede zahtev, ki jih morajo izpolniti za odobritev zdravila. V Evropski uniji se je to zgodilo že pred leti, kar je tudi razlog za to, da 80 odstotkov vseh izdatkov za podobna biološka zdravila pomenijo izdatki evropskih držav. Ameriška zamuda je po besedah dr. Štruklja »posledica načrtne zaščite inovativnih farmacevtskih družb, predvsem s strani republikancev. V ameriškem senatu je farmacevtski republikanski lobi izjemno močan, saj so mnogi poslanci posredno ali neposredno delničarji farmacevtskih družb«.

Do leta 2020 potečejo patenti za biološka zdravila, ki danes svojim proizvajalcem skupaj prinesejo več kot 70 milijard evrov.

Za uspeh podobnih bioloških zdravil je zelo pomembno tudi, kako jih dojemajo zdravniki, ki jih predpisujejo. In ti so pogosto nezaupljivi. »Podobna biološka zdravila se bodo morala dokazati, da so podobno učinkovita in predvsem varna,« nam je dejal dr. Matija Tomšič, predstojnik Kliničnega oddelka za revmatologijo v ljubljanskem Kliničnem centru. »Poznam vsaj eno raziskavo, ki je bila zaradi več neželenih učinkov prekinjena.«

Skrb je seveda upravičena in proizvajalci podobnih bioloških zdravil morajo izvesti ustrezna klinična testiranja, da bi izključili možnost neželenih učinkov. Hkrati pa je, kot pravijo poznavalci, tehnologija že tako napredovala, da je mogoče to skrb že vnaprej z veliko verjetnostjo izključiti. »Danes obstaja bistveno več vedno boljših testov za imunogenost zdravila, tako je ta skrb vedno manjša,« pravi dr. Oven. Še več, proizvajalci podobnih bioloških zdravil morajo pogosto paziti, da izdelek ni predober, opozarja dr. Gorazd Hribar s Kemijskega inštituta. »Originalna biološka zdravila so pač izdelali pred 20 leti, ko so bili na voljo še drugi postopki. Danes je tehnologija tako napredovala, da je mogoče pripraviti kakovostnejše produkte. Še vedno pa je treba zadovoljiti karakteristike, ki so opisane v registraciji originalnega zdravila. Ne smeš pripraviti predobrega zdravila.«