Debeli gen

Kaj lahko bi se zgodilo, da bi dr. Simona Horvata, strokovnjaka za genetiko z oddelka za zootehniko ljubljanske Biotehniške fakultete in Kemijskega inštituta, javnost spoznala v veliko bolj kontroverzni luči, kot se je to zgodilo prejšnji teden. Če bi namreč bolj oglaševal svoj uspeh izpred šestih let, ko mu je kot prvemu v Sloveniji uspelo razviti gensko spremenjeno žival (miš), bi si kaj lahko na glavo nakopal glasne nasprotnike gensko spremenjenih organizmov in »igranja z naravo«. Tako pa si je vseslovensko medijsko pozornost prislužil kot odkritelj gena za debelost.

Tudi za ta uspeh so bile zaslužne miši. A ne gensko spremenjene, vsaj ne umetno.

Vse se je začelo na Univerzi v Edinburgu v zgodnjih 70. letih prejšnjega stoletja. Tam so se v okviru raziskovanja debelosti odločili, da bodo ustvarili prav posebne mišje križance. Med seboj so križali veliko različnih linij miši, da so dobili populacijo, ki je bila genetsko čim bolj raznolika, tako da je do neke mere posnemala »splošno«, naključno parjeno populacijo. Nato so miši razdelili na bolj vitke in bolj debele, tako da so v eni liniji odbirali najbolj debele, v drugi pa najbolj vitke starše. Načrtno so torej poskušali akumulirati gene za debelost oziroma vitkost. V 60 mišjih generacijah, ki ustrezajo približno 1200 človeškim letom, če bi izvajali enako selekcijo, je bila razlika očitna. Če so imele začetne miši v povprečju osem odstotkov telesne maščobe, so je njihovi vitki pra-pra-pra…vnuki imeli le štiri, debeli pa kar 24 odstotkov. »Šlo je za nekakšno simulacijo evolucije, ko naravna selekcija naredi selekcijski pritisk na eno ali drugo lastnost, vitkost ali debelost,« razlaga dr. Simon Horvat. Sam je v zgodbo stopil v 90. letih, ko je kot postdoktorski raziskovalec pet let preživel na škotskem Inštitutu Roslin in sodeloval s skupino na Edinburški univerzi. In ko se je vrnil v Slovenijo, je nekaj miši pripeljal s seboj ter nadaljeval raziskave. S selektivnim parjenjem med obema linijama miši je skupaj s svojimi študenti iskal področja v genomu, kjer je vpliv genov na delež telesne maščobe največji. Prva slutnja o zanimivem odkritju enega takih področij se je pojavila že leta 2003. A do dokončne potrditve je bilo treba čakati do avgusta, ko so skupaj z raziskovalci s slovite ameriške univerze MIT v reviji Cell Metabolism objavili članek o odkritem genu in njegovem vplivu na nalaganje maščobnega tkiva. Stopnja nalaganja maščobe je namreč pomembno odvisna od stopnje izražanja tega gena v maščobnem tkivu. Ne samo pri miših, preverjeno tudi pri človeku.

Gen so poimenovali DEPTOR. V izbiri imena ni nič romantičnega, predpisani postopek poimenovanja tega ne omogoča. Gre zgolj za kombinacijo domene proteina, ki ga gen izraža (DEP), in pa presnovne poti (TOR), prek katere ta protein deluje.

Debelost je, ne glede na drugačne poglede v splošni javnosti, v veliki meri odvisna tudi od genov.

Sodelovanje z MIT-om je zahtevalo svoj davek. V članku, ki je odkritje naznanil svetu, je dr. Horvat med avtorji naveden »šele« na drugem mestu, s čimer je bil ob nekaj znanstvenega prestiža. A ne glede na vse – odkritelj ostaja on oziroma njegova ekipa. »Mi smo bili tisti, ki smo pokazali genetsko povezanost gena z debelostjo. Brez tega nadaljnje študije v smeri povezave z debelostjo ne bi bilo. Brez najmanjše zadrege rečem, da smo gen odkrili mi in ga povezali z debelostjo. So pa na MIT-u vložili bistveno več denarja v raziskave, celo nam so pomagali s plačevanjem študij, ki smo jih izvajali sami,« pravi dr. Horvat. Pravzaprav je mali čudež, da jim je v slovenskem sistemu financiranja znanosti samim uspelo priti tako daleč. »Ko so me kolegi z MIT-a vprašali, kakšen je moj proračun za raziskovanje tega področja, niso mogli verjeti. Gre za 10 tisoč evrov materialnih stroškov za mladega raziskovalca. Oni so samo v ta projekt vložili 50-krat toliko.« O pomembnosti odkritja priča dejstvo, da je bil članek sprva predviden za objavo v reviji Nature. A zaradi zahtev enega od recenzentov po dodatnih raziskavah, ki bi jim vzele vsaj kaki dve leti, so namero po enem letu pregovarjanja opustili. Niso želeli tvegati. »Konkurenca je izredno huda, kadarkoli te lahko kdo prehiti,« pravi Horvat.

Novi član tolpe

Debelost je, ne glede na drugačne poglede v splošni javnosti, v veliki meri odvisna tudi od genov. Vsekakor je življenjski slog prav tako odločilnega pomena, a geni lahko nalogo ohranjanja vitkosti izdatno otežijo, v nekaterih primerih pa tudi onemogočijo. »Izsledki številnih raziskav kažejo, da v povprečju polovico razlik, ki jih vidimo med ljudmi, povzročijo razlike v genotipu. To je za tako kompleksno lastnost, kot je debelost, precej,« razlaga Horvat. In skoraj primerljivo z odstotki, v katerih genetika določa višino posameznika.

Prav zato, ker je debelost zelo kompleksna lastnost, so naslovi, kot je »odkrili gen za debelost«, lahko nekoliko zavajajoči. En sam gen namreč zelo zelo redko povzroči debelost. V veliki večini primerov govorimo o večgeni debelosti, kjer gre za akumuliranje učinkov številnih različnih genov in okolja ter interakcije med njimi. In DEPTOR je eden od teh genov. Velik del genetskega ozadja debelosti pa ostaja neraziskan, za kar se je uveljavil izraz »manjkajoča dednost«.

Doslej je bilo odkritih že približno 50 genov, ki lahko vplivajo na debelost. »Vsak od njih ima zelo majhen vpliv, v rangu od 0,1 do 0,5 točke indeksa telesne mase,« pravi Horvat. »Prav ta seštevek genov, koliko je ’debelih’, koliko pa ’vitkih’, je po mojem mnenju in glede na trenutno znanje najpomembnejši pri določanju telesne teže posameznika.« A tudi če učinke vseh do zdaj odkritih »debelih« genov seštejemo skupaj, ti še vedno prispevajo manjši delež k debelosti, opozarja Horvat. »Lahko najdete ljudi, ki nosijo vseh 50 ’debelih genov’, pa bo to pojasnilo le 3 do 4 točke indeksa telesne mase.« Razlogi za preostanek razlik ostajajo zakriti v tančico skrivnosti. Potencialnih krivcev pa je več.

Kot prvo je genov za debelost verjetno veliko več, kot jih je bilo odkritih. »Morda sto, morda tisoč,« špekulira Horvat. Že njegova raziskovalna skupina je, kot nam je povedal, zelo blizu odkritju še enega, DEPTOR-ju podobnega gena.

Kot drugo je učinek določenih genov odvisen tudi od interakcije med njimi. Učinek dveh genov se lahko, ko se znajdeta skupaj, potencira. Ali pa izniči. »To je zelo težko preučevati in tega dela variabilnosti še ne znamo pojasniti,« pravi Horvat. Kot tretje so tu še spremembe genoma, ki se ne dogajajo na ravni genskega zaporedja, ampak na ravni izražanja posameznih genov. In te spremembe lahko pri potomcih vztrajajo še nekaj generacij. Na genetsko nagnjenost posameznika k debelosti lahko prek tega mehanizma vplivajo tudi navade in okolje njegovih staršev ter celo starih staršev. Celo slabi vplivi v zgodnjem otroštvu lahko pri otroku povzročijo odločilne spremembe v izražanju genov. »Lahko, da imate na primer v osnovi gensko predispozicijo za vitkost, a se bodo zaradi okoljskih dejavnikov povečano izražali geni za debelost. Še tako dobre gene lahko z napačnim ravnanjem ali okoliščinami utišate,« pojasnjuje Horvat. Četrtič, vsak od staršev otroku s svojim genskim materialom preda tudi nekaj mutacij, ki se zgodijo v jajčecu oziroma spermiju. Ženske v povprečju 15, moški pa celo do 70. In nekatere od teh mutacij, ki jim je s trenutno uporabljanimi genskimi testi praktično nemogoče slediti, lahko vplivajo tudi na telesno maso potomca.

Mali čudež je, da je raziskovalcem v slovenskem sistemu financiranja znanosti samim uspelo priti tako daleč.

Zanemariti pa ne gre niti petega dejavnika – črevesne flore oziroma mikrobioma, ki ga v zadnjem času vse bolj povezujejo z debelostjo. Raziskave namreč kažejo, da lahko bakterijska populacija našega prebavnega trakta odločilno vpliva na učinkovitost črpanja hranil iz zaužite hrane. Bakterije lahko vplivajo tudi na raven izražanja določenih človeških genov, povezujejo pa jih celo z uravnavanjem apetita. In veliko večino začetnih bakterij, ki odločilno določajo kasnejšo sestavo populacije, otrok dobi od staršev, še posebej od matere pri porodu.

Mali čudež je, da je raziskovalcem v slovenskem sistemu financiranja znanosti samim uspelo priti tako daleč.

Kje je denar?

Velika večina do danes odkritih »debelih« genov deluje prek regulacije možganske aktivnosti, na primer prek neustreznega obveščanja o potrebah po hrani, o sitosti. DEPTOR pa deluje po drugi poti, saj vpliva neposredno na maščobno tkivo in njegovo stopnjo akumulacije. Zato tudi ponuja novo pot za morebitne farmacevtske učinkovine za zdravljenje debelosti. Prvi testi na maščobnih celicah kažejo, da ima umetno znižanje izražanja gena dejansko ugoden vpliv, saj zniža raven nalaganja maščob in oslabi rast maščobnih celic. A pred kakršnokoli uporabo v medicinske namene je treba najti način, kako izražanje gena znižati v maščobnih celicah, ne da bi prizadeli druge dele organizma. »Če bi presnovno pot, ki jo DEPTOR uporablja, ustavili v celotnem telesu, bi lahko to imelo hude stranske učinke,« pravi Horvat. S kolegi s Kemijskega inštituta, kjer je zadnja leta polovično zaposlen, že razmišlja, kako bi obšli to težavo. In ne smejo se preveč obotavljati. Ne glede na to, da so ga odkrili, gena namreč ne morejo patentirati. Patentirati je mogoče samo praktično uporabo odkritja. »V tem trenutku tega nimamo. In povsem mogoče je, da nas bo kdo drug pri patentiranju aplikacij prehitel,« opozarja Horvat. Kdo, ki ima na voljo neprimerno več ljudi in denarja. Obojega je v slovenski znanosti vse manj. Horvatu so ravno pred kratkim enega od nadarjenih mladih sodelavcev »speljali« Japonci. Enostavno ga ni mogel plačati.